To φαρμακευτικό σχήμα Simeprevir & sofosbuvir καταδεικνύει καλά ποσοστά έγκαιρης θεραπείας με ή χωρίς ριμπαβιρίνη
Υπόσχεται ελπιδοφόρες λύσεις στους δύσκολα θεραπευόμενους ασθενείς με μονολοίμωξη
Liz Highleyman
Ημερομηνία δημοσίευσης:
12 Μαρτίου 2013
Καταρτίστηκε σε συνεργασία με την hivandhepatitis.com
Ο από του στόματος φαρμακευτικός συνδυασμός simeprevir και sofosbuvir, με ή χωρίς ριμπαβιρίνη, οδήγησε στην έγκαιρη θεραπεία των πιο δύσκολα θεραπευόμενων ασθενών με πρότερη μηδενική ανταπόκριση και γονότυπο 1 της ηπατίτιδας C, οι οποίοι μελετήθηκαν στην κλινική μελέτη COSMOS φάσης 2α , σύμφωνα με παρουσίαση που πραγματοποιήθηκε την περασμένη εβδομάδα στο 20ο Συνέδριο Ρετροϊών και Ευκαιριακών Μολύνσεων (CROI 2013) στην Ατλάντα.
Η έλευση των αντιικών φαρμάκων άμεσης δράσης έχει επιφέρει μια νέα εποχή θεραπείας για τη χρόνια ηπατίτιδα C (HCV). Επιπλέον, αρκετά νέα υποψήφια φάρμακα έχουν αποδειχθεί ότι αυξάνουν την αποτελεσματικότητα όταν προστίθενται στη θεραπεία με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη και ριμπαβιρίνη, αλλά πολλοί ασθενείς με ηπατίτιδα C και οι νοσοκομειακοί γιατροί τους αναμένουν τα φαρμακευτικά σχήματα που παραλείπουν την ιντερφερόνη και τις δυσμενείς παρενέργειές της.
Ο Eric Lawitz της Alamo Medical Research στο Τέξας παρουσίασε προσωρινά πορίσματα από μια ανοιχτή, διερευνητική μελέτη φάσης 2α που εξετάζει όλα τα από του στόματος φαρμακευτικά σχήματα που περιέχουν simeprevir (πρώην TMC435), έναν αναστολέα της πρωτεάσης NS3/4A που αναπτύχθηκε από κοινού από την Janssen και την Medivir, καθώς και sofosbuvir (πρώην GS-7977), έναν αναστολέα της πολυμεράσης NS5B με ή χωρίς ριμπαβιρίνη, που αναπτύχθηκε από την Gilead Sciences.
Καθώς επιταχύνεται η ανάπτυξη ενός ευρύ τομέα φαρμακευτικών παραγόντων άμεσης δράσης, αρκετά από αυτά έχουν καταδείξει ότι δρουν αποτελεσματικά στους πιο εύκολα θεραπευόμενους ασθενείς με ηπατίτιδα C. Η πρόκληση τώρα είναι να βρούμε φαρμακευτικά σχήματα που είναι αποτελεσματικά και ανεκτά στις ομάδες των πιο δύσκολα θεραπευόμενων ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με πρότερη μηδενική ανταπόκριση που είχαν ελάχιστη ή καμία μείωση του RNA της ηπατίτιδας C με προηγούμενη θεραπεία βάσει ιντερφερόνης, και στους ασθενείς με προχωρημένη ηπατική νόσο.
Η κλινική μελέτη COSMOS σχεδιάστηκε για να συμπεριλάβει δύο ομάδες ασθενών με πρότερη μηδενική ανταπόκριση και γονότυπο 1 της ηπατίτιδας C. Στην ομάδα 1 συμμετείχαν 80 άτομα με μηδενική έως μέτρια ίνωση (στάδιο Metavir F0 έως F2) για την αξιολόγηση της αρχικής ασφάλειας, ενώ στην επόμενη Ομάδα 2 συμμετείχαν άτομα με σοβαρή ίνωση (στάδιο F3) ή κίρρωση (στάδιο F4). Από τη μελέτη αποκλείστηκαν άτομα με τον ιό HIV ή συλλοίμωξη με ηπατίτιδα Β.
Σχεδόν τα δύο τρίτα των συμμετεχόντων στην Ομάδα 1 ήταν άνδρες, το 71% ήταν λευκοί, το 29% ήταν Αφροαμερικανοί και η διάμεση ηλικία ήταν 56 έτη. Όλοι είχαν ιϊκό φορτίο τουλάχιστον 10000 IU/ml και προηγουμένως είχαν εμφανίσει μικρότερη μείωση από 2-log10 του RNA της ηπατίτιδας C με προηγούμενη θεραπεία με ιντερφερόνη. Όπως συνηθίζεται στους ασθενείς με μηδενική ανταπόκριση, σχεδόν όλοι είχαν δυσμενή γονιδιακά μοτίβα IL28B που σχετίζονται με τη δυσμενή ανταπόκριση ιντερφερόνης (70% CT και 24% TT), και το 78% είχε τον πιο δυσμενή υπότυπο 1α της ηπατίτιδας C. Οι βιοψίες ήπατος εντός των τριών τελευταίων ετών κατέδειξαν ότι το 41% είχε μηδενική έως ήπια (F0-F1) και το 59% είχε μέτρια (F2) ίνωση.
Οι συμμετέχοντες επιλέχθηκαν τυχαία για να λάβουν 150 mg άπαξ ημερησίως simeprevir συν 400mg άπαξ ημερησίως sofosbuvir, είτε σε φαρμακευτικό σχήμα διπλού συνδυασμού είτε με χορήγηση σταθμισμένης δόσης ριμπαβιρίνης των 1000 έως 1200mg/ημέρα που λαμβάνεται δύο φορές την ημέρα. Περαιτέρω, οι συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν το διπλό ή τριπλό φαρμακευτικό σχήμα για 12 ή 24 εβδομάδες.
Ο Lawitz παρουσίασε δεδομένα από μια ενδιάμεση ανάλυση που πραγματοποιήθηκε όταν όλοι οι συμμετέχοντες της Ομάδας 1 στα σκέλη θεραπείας 12 εβδομάδων παρακολουθήθηκαν για ένα μήνα μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας, επιτρέποντας στους ερευνητές να αναφέρουν ποσοστά παρατεταμένης ιολογικής ανταπόκρισης, ή συνεχούς μη ανιχνεύσιμου RNA της ηπατίτιδας C. Επίσης, παρουσιάστηκαν δεδομένα παρατεταμένης ιολογικής ανταπόκρισης μετά από θεραπεία 4 εβδομάδων και 8 εβδομάδων. Επιπλέον, περίπου το ήμισυ των συμμετεχόντων στα σκέλη θεραπείας των 24 εβδομάδων είχαν φτάσει στο τέλος της θεραπείας και περίπου το ένα τρίτο είχε αποτελέσματα παρατεταμένης ιολογικής ανταπόκρισης μετά από 4 και 8 εβδομάδες.
Η παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση τέσσερις εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας αποτελεί πολύ σύντομο χρονικό διάστημα για να προσδιοριστεί αν οι ασθενείς έχουν πραγματικά θεραπευτεί, καθώς είναι πιθανό να εμφανίσουν υποτροπή μετά από αυτό το χρονικό σημείο. Οι ευρωπαϊκές και αμερικανικές ρυθμιστικές αρχές θεωρούν πλέον ότι η παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση δώδεκα εβδομάδες μετά τη θεραπεία αποτελεί έγκυρο χρονικό κριτήριο της επιτυχίας της θεραπείας.
Οι ερευνητές παρατήρησαν ότι το ιικό φορτίο της ηπατίτιδας C μειώθηκε απότομα μετά την έναρξη της θεραπείας, με το 85% των συμμετεχόντων στο σκέλος θεραπείας των 12 εβδομάδων που έλαβαν ριμπαβιρίνη και το 57% των συμμετεχόντων στο σκέλος θεραπείας των 12 εβδομάδων που έλαβαν καλιοσυντηρητικά ριμπαβιρίνης να επιτυγχάνουν ταχεία ιολογική ανταπόκριση κατά την 4η εβδομάδα. Τα αντίστοιχα ποσοστά στα σκέλη θεραπείας των 24 εβδομάδων ήταν 82 και 67%, αντίστοιχα.
Όλοι οι συμμετέχοντες (100%), τόσο στα σκέλη θεραπείας των 12 εβδομάδων είχαν μη ανιχνεύσιμο RNA της ηπατίτιδας C στο τέλος της θεραπείας, όσο και στα σκέλη θεραπείας των 24 εβδομάδων όπου το 83% των συμμετεχόντων έλαβαν ριμπαβιρίνη και το 90% έλαβαν καλιοσυντηρητικά ριμπαβιρίνης. Δεν εντοπίστηκαν ιολογικές διαφυγές κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Δύο ασθενείς στα σκέλη θεραπείας των 12 εβδομάδων – ο ένας έλαβε ριμπαβιρίνη και ο άλλος καλιοσυντηρητικά ριμπαβιρίνης – υποτροπίασαν μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας, με ποσοστά 96 και 93%, αντίστοιχα, με παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση 4 εβδομάδες μετά το τέλος της θεραπείας, ενώ τα ποσοστά παρατεταμένης ιολογικής ανταπόκριση 8 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας παρέμειναν τα ίδια. Όλες οι 24 συμμετέχοντες που έφτασαν το ορόσημο των 12 εβδομάδων μετά τη θεραπεία πέτυχαν παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση 12 εβδομάδες μετά τη θεραπεία, ενώ οι οκτώ που έφτασαν στο σημείο της παρατεταμένης ιολογικής ανταπόκρισης 24 εβδομάδες μετά τη θεραπεία, εξακολουθούσαν να έχουν μη ανιχνεύσιμο ιό της ηπατίτιδας C. Ανάμεσα στους έντεκα ασθενείς που ανήκαν στα σκέλη θεραπείας των 24 εβδομάδων και παρακολουθήθηκαν επαρκώς, κανένας δεν παρουσίασε υποτροπή μέχρι σήμερα.
Ο Lawitz εξήγησε ότι οι δύο ασθενείς που υποτροπίασαν, είχαν τηρήσει απόλυτα τη θεραπεία και είχαν λάβει όλες τις δόσεις των φαρμάκων, αλλά το ιικό φορτίο αυξήθηκε ραγδαία αμέσως μετά τη διακοπή της θεραπείας. Και οι δύο ήταν παχύσαρκοι άνδρες (ένας λευκός και ένας Αφροαμερικανός) με υπότυπο 1α της ηπατίτιδας C και γονιδιακό μοτίβο IL28B TT. Επιπλέον, και οι δύο είχαν μετάλλαξη αντίστασης Q80K του simeprevir κατά την έναρξη. Ο ένας ασθενής είχε μετάλλαξη αντίστασης στις θέσεις D168E και I170T του simeprevir κατά τη διάρκεια της θεραπείας, αλλά δεν υπήρξαν νέες μεταλλάξεις αντίστασης του sofosbuvir. Περαιτέρω ανάλυση κατέδειξε ποσοστά 100% παρατεταμένης ιολογικής ανταπόκρισης 8 εβδομάδες μετά το τέλος της θεραπείας για τους ασθενείς με υπότυπο 1β και για τους ασθενείς με υπότυπο 1α χωρίς προϋπάρχουσα μετάλλαξη Q80K.
Η θεραπεία ήταν γενικά ασφαλής και καλά ανεκτή σε όλα τα σκέλη θεραπείας. Δεν υπήρξαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, αλλά δύο συμμετέχοντες διέκοψαν πρόωρα λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών (ο ένας συμμετείχε στο σκέλος των 24 εβδομάδων που έλαβε ριμπαβιρίνη και ο άλλος στο σκέλος των 24 εβδομάδων που έλαβε καλιοσυντηρητικά ριμπαβιρίνης).
Οι πιο κοινές παρενέργειες ήταν κόπωση (22%), κεφαλαλγία (20%), αϋπνία (18%) και ναυτία (14%). Περίπου συνολικά το 5% είχαν αυξημένη χολερυθρίνη βαθμού 3-4 -μόνο στο σκέλος θεραπείας που έλαβε ριμπαβιρίνη- ενώ περίπου το 8% είχε ασυμπτωματική παγκρεατική αμυλάση βαθμού 3-4 ή αυξημένα επίπεδα λιπάσης.
Είναι ενδιαφέρον το γεγονός ότι στο πλαίσιο της ομάδας θεραπείας των 12 εβδομάδων εμφανίστηκαν λιγότερο συχνές παρενέργειες κατά τη λήψη του τριπλού φαρμακευτικού σχήματος συνολικά. Ωστόσο, τα ποσοστά της αναιμίας τάχθηκαν σαφώς υπέρ του φαρμακευτικού σχήματος καλιοσυντηρητικών ριμπαβιρίνης: το 11% και το 25% των ασθενών που έλαβαν την τριπλή αγωγή για 12 και 24 εβδομάδες ανέπτυξαν αναιμία (συμπεριλαμβανομένου του 10% στο οποίο μειώθηκε η δόση ριμπαβιρίνης), ενώ κανένας ασθενής του σκέλους θεραπείας με καλιοσυντηρητικά ριμπαβιρίνης δεν ανέπτυξε αναιμία.
«Το φαρμακευτικό σχήμα Simeprevir + sofosbuvir με ή χωρίς ριμπαβιρίνη για 12 εβδομάδες απέδωσε υψηλά ποσοστά παρατεταμένης ιολογικής ανταπόκρισης σε ασθενείς με πρότερη μηδενική ανταπόκριση και ήπια έως μέτρια ίνωση», καταλήγουν οι ερευνητές.
Σε αυτή τη μελέτη, τα ποσοστά παρατεταμένης ιολογικής ανταπόκρισης 4 και 8 εβδομάδες μετά τη θεραπεία ήταν υψηλά και σχεδόν ισάξια με αυτά της θεραπείας με ή χωρίς ριμπαβιρίνη – που είναι γνωστό ότι συμβάλει στην πρόληψη της υποτροπής – παρά τα υψηλότερα ποσοστά πρόωρης ανταπόκρισης στα σκέλη θεραπείας που έλαβαν το τριπλό φαρμακευτικό σχήμα. Είναι πολύ νωρίς για να πούμε ότι η ριμπαβιρίνη δεν είναι απαραίτητη για να επιτευχθεί μια θεραπεία, αλλά μέχρι στιγμής τα δεδομένα παρατεταμένης ιολογικής ανταπόκρισης μετά από θεραπεία 12 και 24 εβδομάδων είναι ελπιδοφόρα. Ο Lawitz πρότεινε ότι η ταχεία ιολογική ανταπόκριση δεν μπορεί κατ ‘ανάγκη να είναι ένας προγνωστικός παράγοντας της παρατεταμένης ιολογικής ανταπόκρισης με θεραπεία χωρίς ιντερφερόνη καθώς είναι για τη θεραπεία βάσει ιντερφερόνης.
Με βάση αυτά τα προσωρινά πορίσματα, η δεύτερη ομάδα των ασθενών με προχωρημένη ίνωση ή κίρρωση ξεκίνησε να λαμβάνει το εν λόγω φαρμακευτικό σχήμα και πλέον είναι πλήρως εγγεγραμμένη.
Παραπομπές
Lawitz Ε και αλ. Καταστολή του ιικού φορτίου μέσω αποτελεσμάτων 4 εβδομάδες μετά τη θεραπεία με καθημερινή χορήγηση θεραπευτικής αγωγής simeprevir + sofosbuvir με ή χωρίς ριμπαβιρίνη στους ασθενείς που πάσχουν από ηπατίτιδα C με γονότυπο 1 και πρότερη μηδενική ανταπόκριση. 20ο Συνέδριο Ρετροϊών και Ευκαιριακών Μολύνσεων, Ατλάντα, απόσπασμα 155LB, 2013.
