Ο από του στόματος θεραπευτικός συνδυασμός simeprevir με sofosbuvir διάρκειας 12 εβδομάδων, οδήγησε σε παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση για το 93% των ασθενών με γονότυπο 1 που προηγουμένως είχαν μηδενική ανταπόκριση συνοδευόμενη από ήπια έως μέτρια ηπατική ίνωση, χρησιμοποιώντας, επίσης, μια θεραπεία μεγαλύτερης διάρκειας ή τριπλή θεραπεία συμπεριλαμβανομένης της ριμπαβιρίνης, σύμφωνα με πρόσφατα πορίσματα της μελέτης COSMOS που παρουσιάστηκε χθες στο «Συνέδριο Ήπατος 2013», το 64ο ετήσιο συνέδριο της Αμερικανικής Ένωσης για τη Μελέτη των Ηπατικών Νοσημάτων (AASLD) στην Ουάσιγκτον, Π.Κ.
Η μελέτη κατέδειξε επίσης ότι το 100% των ασθενών χωρίς προηγούμενη θεραπεία και μηδενική ανταπόκριση με προχωρημένη ίνωση ή κίρρωση πέτυχαν πρόωρη παρατεταμένη ανταπόκριση στις 4 εβδομάδες μετά τη λήψη θεραπείας με το ίδιο διπλό θεραπευτικό σχήμα.
Η έλευση των αντιικών φαρμάκων άμεσης δράσης (ΑΑΑΔ) έχει περιγραφεί ως μια επανάσταση στη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C. Ενώ ο πρώτος από αυτούς τους νέους παράγοντες θα εγκριθεί αρχικά ως επιπρόσθετη θεραπεία στη θεραπεία με ιντερφερόνη, οι ασθενείς με ηπατίτιδα C και οι νοσοκομειακοί γιατροί τους περιμένουν με ανυπομονησία τα θεραπευτικά σχήματα χωρίς ιντερφερόνη.
Πολυάριθμα ΑΦΑΔ τα οποία αναπτύχθηκαν από αρκετές μεγάλες φαρμακευτικές εταιρείες έχουν καταδείξει καλές επιδόσεις στα από του στόματος θεραπευτικά σχήματα σε κλινικές μελέτες που διενεργήθηκαν μέχρι σήμερα, αλλά η αποτελεσματικότητά τους ποικίλλει με βάση μια περίπλοκη σειρά παραγόντων, όπως ο υπότυπος της ηπατίτιδας C (1β έναντι 1α), το γονιδιακό πρότυπο ξενιστή IL28B («CC» έναντι μη «CC»), η κατάσταση πριν από τη θεραπεία (ασθενής που δεν έχει υποβληθεί σε θεραπεία, υποτροπιάζων, με προηγούμενη μερική ή μηδενική ανταπόκριση) και η έκταση της ηπατικής βλάβης (μηδενική, ήπια ή μέτρια ίνωση έναντι προχωρημένης ίνωσης ή κίρρωσης).
Η Ira Jacobson του Weill Cornell Medical College παρουσίασε τα πορίσματα από τη μελέτη COSMOS φάσης 2α, αξιολογώντας τα από του στόματος θεραπευτικά σχήματα που περιέχουν το simeprevir της Janssen/Medivir, έναν αναστολέα της πρωτεάσης της ηπατίτιδας C (πρώην TMC435) και το sofosbuvir της Gilead Science, έναν αναστολέα της νουκλεοσιδικής πολυμεράσης (πρώην GS-7977), που λαμβάνεται με ή χωρίς ριμπαβιρίνη .
Στην εν λόγω ανοιχτή μελέτη συμμετείχαν δύο ομάδες ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα C γονότυπου 1:
• Ομάδα 1: 80 ασθενείς με προηγούμενη μηδενική ανταπόκριση στη θεραπεία ιντερφερόνης, οι οποίοι είχαν μηδενική έως μέτρια ίνωση (Στάδιο Metavir F0-F2),
• Ομμάδα 2: 87 πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς και με προηγούμενη μηδενική ανταπόκριση με προχωρημένη ίνωση ή αντιρροπούμενη κίρρωση (F3-F4).
Περίπου το 60% των συμμετεχόντων στην Ομάδα 1 ήταν άνδρες, το 29% ήταν Αφροαμερικανοί και η διάμεση ηλικία ήταν τα 56 έτη. Ακριβώς πάνω από τα τρία τέταρτα αντιμετώπιζαν μεγαλύτερη δυσκολία θεραπείας της ηπατίτιδας C υποτύπου 1α, και οι μισοί από αυτούς είχαν μετάλλαξη αντίστασης Q80K κατά την έναρξη της θεραπείας. Μόνο το 6% είχε την ευνοϊκή παραλλαγή του γονιδίου IL28B τύπου «CC» που σχετίζεται με την καλή ανταπόκριση στην ιντερφερόνη – που είναι χαρακτηριστικό αυτών που έχουν μηδενική ανταπόκριση. Περίπου το 40% είχαν στάδιο ίνωσης F0-F1, ενώ το 60% είχε F2.
Στην Ομάδα 2, τα δύο τρίτα ήταν άνδρες, το 9% ήταν Αφροαμερικανοί και η διάμεση ηλικία ήταν τα 58 έτη. Και πάλι το 78% είχε υπότυπο 1α και το 40% είχε μετάλλαξη Q80K. Οι συμμετέχοντες ήταν κατανεμημένοι σχεδόν ομοιόμορφα μεταξύ των πρωτοθεραπευόμενων και αυτών με μηδενική ανταπόκριση, και το 21% είχε ευνοϊκή παραλλαγή τύπου «CC». Ακριβώς πάνω από το ήμισυ είχαν προχωρημένη ίνωση και οι υπόλοιποι έπασχαν από κίρρωση.
Οι συμμετέχοντες επιλέχθηκαν τυχαία να λάβουν ένα διπλό θεραπευτικό σχήμα αποτελούμενο από simeprevir των 150 mg άπαξ ημερησίως συν sofosbuvir των 400 mg άπαξ ημερησίως, ή αλλιώς ένα τριπλό θεραπευτικό σχήμα των δύο αυτών φαρμάκων συν χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα ριβαμπιρίνη των 1000-1200 mg με βάση το σωματικό βάρος. Επιπλέον, τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν αυτά τα θεραπευτικά σχήματα για 12 ή 24 εβδομάδες.
Ο Jacobson παρουσίασε τα αποτελέσματα από μία προγραμματισμένη ενδιάμεση ανάλυση. Η Ομάδα 1 ξεκίνησε νωρίτερα και είχε αρκετά μεγάλο χρονικό διάστημα παρακολούθησης για τον προσδιορισμό παρατεταμένης ιολογικής ανταπόκρισης σε 12 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας (SVR12), η οποία θεωρείται ως μία θεραπεία. Η Ομάδα 2 ξεκίνησε αργότερα και είχε αποτελέσματα παρακολούθησης 4 εβδομάδων μετά τη θεραπεία (ΠΙΑ 4 εβδομάδων), τα οποία αποτελούν πολύ σύντομο χρονικό διάστημα για να θεωρηθεί ότι οι ασθενείς έχουν θεραπευτεί καθώς οι υποτροπές ενδέχεται να συνεχίσουν να εμφανίζονται.
Όλοι οι συμμετέχοντες έλαβαν ολοκληρωμένη θεραπεία 12 εβδομάδων και στις δύο ομάδες. Στην Ομάδα 1, περίπου το 87% που έλαβαν θεραπεία για 24 εβδομάδες, ολοκλήρωσαν τη θεραπεία. Δύο ασθενείς στο σκέλος που λάμβανε διπλή θεραπεία και τρεις στο σκέλος που λάμβανε τριπλή θεραπεία διέκοψαν πρόωρα, ένας σε κάθε σκέλος λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Περισσότερο από το 90% των συμμετεχόντων στην Ομάδα 2 που λάμβαναν θεραπεία για 24 εβδομάδες ήταν ακόμη σε θεραπεία ή παρακολούθηση. Και πάλι ένας σε κάθε σκέλος διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών.
Όλοι οι συμμετέχοντες στην Ομάδα 1, οι οποίοι ολοκλήρωσαν τη θεραπεία είχαν μη ανιχνεύσιμο RNA της ηπατίτιδας C στο τέλος της θεραπείας, ενώ δεν παρουσιάστηκαν ιολογικές διαφυγές. Μεταξύ αυτών που έλαβαν θεραπεία για 12 εβδομάδες, το 93% που λάμβανε simeprevir/sofosbuvir και το 96% που λάμβανε simeprevir/sofosbuvir/ριμπαβιρίνη πέτυχε παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση 12 εβδομάδων. Υπήρξε μία υποτροπή σε κάθε σκέλος θεραπευτικού σχήματος. Μεταξύ αυτών που έλαβαν θεραπεία για 24 εβδομάδες, τα ποσοστά ΠΙΑ 12 εβδομάδων ήταν 93% και 79%, αντίστοιχα. Υπήρξε ένας υποτροπιάζων και τέσσερις ασθενείς με «μη-ιολογική αποτυχία» στο σκέλος της ριμπαβιρίνης.
Στην Ομάδα 2, όλοι οι 14 συμμετέχοντες οι οποίοι ολοκλήρωσαν τη θεραπεία είχαν μη ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο στο τέλος της θεραπείας χωρίς καμία διαφυγή. Το εκατό τοις εκατό τόσο των πρωτοθεραπευόμενων ασθενών όσο και των ασθενών με μηδενική ανταπόκριση που έλαβαν simeprevir/sofosbuvir και οι οποίοι είχαν ικανοποιητική παρακολούθηση (επτά παρακολουθήσεις έκαστος), πέτυχαν ΠΙΑ 4εβδομάδων, όπως συνέβη και στο 100% των πρωτοθεραπευόμενων συμμετεχόντων και το 93% των συμμετεχόντων με μηδενική ανταπόκριση (όλοι εκτός από έναν) που έλαβαν θεραπεία με simeprevir/sofosbuvir/ριμπαβιρίνη.
Και στις δύο ομάδες, το 100% των ασθενών με ηπατίτιδα C υποτύπου 1β ή υποτύπου 1α, αλλά χωρίς μετάλλαξη Q80K πέτυχαν ΠΙΑ 12 ή 4 εβδομάδων. Τρεις υποτροπιάζοντες της Ομάδας 1 και ένας της Ομάδας 2 είχαν υπότυπο 1α με μετάλλαξη (ΠΙΑ 12 εβδομάδων για το 89% των ασθενών και ΠΙΑ 4 εβδομάδων για το 91% των ασθενών, αντίστοιχα).
Οι ερευνητές εξέτασαν την επίδραση της προσθήκης της ριμπαβιρίνης στη διάρκεια των 12 εβδομάδων της θεραπείας για τις δύσκολα θεραπευόμενες υποομάδες ασθενών και στις δύο ομάδες. Μεταξύ των ασθενών με δυσμενές καθεστώς IL28B, το 96% που λάμβανε θεραπευτικό σχήμα με ή χωρίς ριβαμπιρίνη, πέτυχε ΠΙΑ 4 εβδομάδων. Μεταξύ αυτών που είχαν μηδενική ανταπόκριση, το ποσοστό ΠΙΑ 4 εβδομάδων ήταν 95% χρησιμοποιώντας οποιαδήποτε από τις εν λόγω θεραπείες. Μεταξύ των ασθενών με κίρρωση, τα ποσοστά ΠΙΑ 4 εβδομάδων ήταν 100% χωρίς και 91% με ριμπαβιρίνη.
Η θεραπεία ήταν γενικά ασφαλής και καλά ανεκτή. Και στις δύο ομάδες, μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία για 12 εβδομάδες, δεν υπήρξαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, εργαστηριακές ανωμαλίες βαθμού 3-4 ή διακοπή της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών σε οποιαδήποτε από τις δύο θεραπείες. Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία για 24 εβδομάδες, οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν σπάνιες (3 έως 4%) ενώ δύο εξ αυτών διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών και στα δύο σκέλη θεραπευτικού σχήματος.
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν κόπωση, κεφαλαλγία, ναυτία και αϋπνία, που εμφανίσθηκαν με παρόμοια συχνότητα, τόσο στα σκέλη ασθενών που έλαβαν θεραπεία χωρίς ριμπαβιρίνη όσο και στα σκέλη ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ριμπαβιρίνη. Η αναιμία και η αυξημένη χολερυθρίνη, ωστόσο, ήταν πιο συχνές μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ριμπαβιρίνη.
Με βάση αυτά τα πορίσματα, οι ερευνητές κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι ο θεραπευτικός συνδυασμός simeprevir και sofosbuvir, με ή χωρίς ριμπαβιρίνη, οδήγησε σε υψηλά ποσοστά ΠΙΑ 12 εβδομάδων (79-96%) για τους ασθενείς με μηδενική ανταπόκριση που έπασχαν από ηπατίτιδα C γονοτύπου 1 και με στάδιο ίνωσης F0-F2, καθώς και υψηλά ποσοστά ΠΙΑ 4 εβδομάδων (96 έως 100%) σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς και ασθενείς με μηδενική ανταπόκριση με στάδιο ίνωσης F3 ή στάδιο κίρρωσης F4.
Η προσθήκη ριμπαβιρίνης στο θεραπευτικό συνδυασμό simeprevir και sofosbuvir «ενδέχεται να μην χρειάζεται για την επίτευξη υψηλών ποσοστών ΠΙΑ σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών», πρόσθεσαν οι ερευνητές. Επίσης, ανέφεραν ότι «η θεραπεία 12 εβδομάδων μπορεί να παράσχει παρόμοια ποσοστά ΠΙΑ σε σύγκριση με τη θεραπεία των 24 εβδομάδων.»
Λαμβάνοντας υπόψη τη σύσταση του περασμένου μήνα για την έγκριση του συνδυασμού simeprevir και sofosbuvir από τη συμβουλευτική επιτροπή του Οργανισμού Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ, ο Jacobson ρωτήθηκε σχετικά με την προοπτική της χρήσης αυτών των φαρμάκων από κοινού, εκτός ενδείξεων συνταγογράφησης, ως θεραπευτικής αγωγής χωρίς ιντερφερόνη, ειδικά για τους ασθενείς με προχωρημένη νόσο που χρήζουν άμεσης θεραπείας, αλλά δεν μπορούν να ανεχθούν τη ριμπαβιρίνη.
«Είναι δύσκολο να παρασχεθούν σαφείς οδηγίες,»απάντησε ο Jacobson. «Αλλά όλοι μας θέλουμε να βοηθήσουμε τους ασθενείς μας, και δεν είναι δύσκολο να φανταστεί κανείς τα προκύπτοντα συμπεράσματα από αυτά τα δεδομένα.»
Αναδημοσίευση από το άρθρο της:
Liz Highleyman
06 Νοεμβρίου 2013
