O συνδυασμός Daclatasvir με ιντερφερόνη παρέχει αποτελεσματικότερη θεραπεία στους Γονότυπους 2 και 3

O συνδυασμός Daclatasvir με ιντερφερόνη παρέχει αποτελεσματικότερη θεραπεία στους Γονότυπους 2/3

της Liz Highleyman

Η προσθήκη του αναστολέα daclatasvir NS5A για τον ιό της ηπατίτιδας C με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη και ριμπαβιρίνη για 12 ή 16 εβδομάδες οδήγησε σε υψηλότερα ποσοστά ανταπόκρισης στα άτομα με γονότυπο 2 ή 3 της ηπατίτιδας C που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, σύμφωνα με τα αποτελέσματα από τη μελέτη COMMAND που αναφέρθηκαν την περασμένη εβδομάδα στο Διεθνές Συνέδριο Ήπατος (EASL 2013) στο Άμστερνταμ. Τα άτομα με γονότυπο 3, ωστόσο, δεν ανταποκρίθηκαν τόσο καλά όσο εκείνα με γονότυπο 2.

Τα αντιικά φάρμακα άμεση δράσης έχουν αλλάξει το μοντέλο θεραπείας για τη χρόνια ηπατίτιδα C. Ενώ πολλοί ασθενείς και κλινικοί γιατροί αναμένουν τα από του στόματος θεραπευτικά σχήματα, άλλοι έχουν προοδευτική ηπατική νόσο και χρειάζονται άμεσα θεραπεία.

Ο Gregory Dore από το Πανεπιστήμιο της Νέας Νότιας Ουαλίας και οι συνεργάτες του αξιολόγησαν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της προσθήκης του daclatasvir (πρώην BMS-790052) με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη και ριμπαβιρίνη στα άτομα που πάσχουν από ηπατίτιδα C με γονότυπο 2 ή 3, που παραδοσιακά θεωρούνται «πιο εύκολα θεραπευόμενοι ασθενείς». Οι ασθενείς με γονότυπο 2/3 έχουν ήδη ένα σχετικά υψηλό ποσοστό ανταπόκρισης στη θεραπεία 24 εβδομάδων με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη/ριμπαβιρίνη, ωστόσο η προσθήκη αντιικών φαρμάκων άμεσης δράσης θα μπορούσε να επιτρέψει τη συντόμευση του χρόνου θεραπείας.

Στη μελέτη COMMAND των Γονότυπων  2/3 (μελέτη AI444-031) συμμετείχαν 151 πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C, 71 με γονότυπο 2 και 80 με γονότυπο 3. Περίπου το ήμισυ των ασθενών με γονότυπο 2 ήταν άνδρες, με μέση ηλικία 53 έτη, το 32% είχε το ευνοϊκό γωνιδιοματικό πρότυπο IL28B CC , και μόνο 1 ήταν γνωστό ότι έπασχε από κίρρωση του ήπατος. Μεταξύ των ασθενών με γονότυπο 3, περίπου το 70% ήταν άνδρες με μέση ηλικία περίπου 45 ετών, το 41% είχαν μια παραλλαγή του CC, και σχεδόν το ένα τέταρτο έπασχαν από κίρρωση.

Οι συμμετέχοντες επιλέχθηκαν τυχαία να λάβουν τριπλή θεραπεία χρησιμοποιώντας άπαξ ημερησίως 60 mg daclatasvir, πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα-2α (Pegasys), και 800 mg/ημέρα σταθερής δόσης ριμπαβιρίνης για 12 ή 16 εβδομάδες, ή αλλιώς τις ίδιες δόσεις πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης και ριμπαβιρίνης για 24 εβδομάδες (η τυπική αγωγή με ιντερφερόνη για τους γονότυπους 2/3). Χρησιμοποιώντας έναν αλγόριθμο καθοδηγούμενης από ανταπόκριση θεραπείας, οι ασθενείς που ακολούθησαν θεραπεία με daclatasvir και οι οποίοι δεν εμφάνισαν καθορισμένη βάσει πρωτοκόλλου ανταπόκριση την 4^η και 10^η εβδομάδα, διέκοψαν το daclatasvir κατά την 12^η εβδομάδα και συνέχισαν με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη/ριμπαβιρίνη μόνο μέχρι την 24^η εβδομάδα.

Μια σειρά από μελέτες που παρουσιάστηκαν στο συνέδριο εμφάνισαν αποκλίνοντα ποσοστά ανταπόκρισης στους ασθενείς με ηπατίτιδα C και γονότυπους 2 και 3, γεγονός που υποδηλώνει, κατά τη γνώμη πολλών ερευνητών, ότι δεν θα πρέπει πλέον να «συγχέονται» ως ένας ενιαίος και εύκολα θεραπεύσιμος πληθυσμός. Ο Dore ανέφερε τα πορίσματα αποτελεσματικότητας της μελέτης COMMAND διαχωρισμένα ανά γονότυπο, όπου σε αυτή τη μελέτη επίσης, οι ασθενείς με γονότυπο 2 ανταποκρίθηκαν καλύτερα.

Αποτελέσματα

• Περίπου το 90% των δεκτών daclatasvir ολοκλήρωσαν τη θεραπεία σε σύγκριση με το 82% των ασθενών στο σκέλος ελέγχου που έλαβαν τη συνηθισμένη θεραπεία, οι οποίοι ήταν πιο πιθανό να διακόψουν νωρίς τη θεραπεία λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας.
• Εξετάζοντας αρχικά τους ασθενείς με γονότυπο 2, κατά την 4^η εβδομάδα της θεραπείας, το 88% των ασθενών στο σκέλος daclatasvir με χορήγηση 12 εβδομάδων και το 74% στο σκέλος daclatasvir με χορήγηση 16 εβδομάδων πέτυχαν ταχεία ιολογική ανταπόκριση (ΤΙΑ), σε σύγκριση με μόλις το 42% των ασθενών στο σκέλος της συνηθισμένης θεραπείας.
• Στο τέλος της θεραπείας, το 96%, το 91% και το 92%, αντίστοιχα, είχαν μη ανιχνεύσιμο RNA του ιού της ηπατίτιδας C.
• Αφού 2 ασθενείς υποτροπίασαν μετά τη θεραπεία, μια τροποποιημένη ανάλυση με πρόθεση θεραπείας κατέδειξε ότι το 88% και το 83% στα σκέλη daclatasvir διάρκειας 12 εβδομάδων και 16 εβδομάδων και το 71% στο σκέλος ελέγχου, πέτυχε ιολογική ανταπόκριση 12 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας.
• Τα αντίστοιχα ποσοστά ιολογικής ανταπόκρισης μετά από 24 εβδομάδες ήταν  83%, 83% και 63%.
• Όταν οι συμμετέχοντες με ελλείποντα στοιχεία μετά τη θεραπεία αποκλείστηκαν, τα αντίστοιχα ποσοστά ιολογικής ανταπόκρισης μετά από 24 εβδομάδες αυξήθηκαν στο 95%, 100% και 83%.
• Όσον αφορά στους ασθενείς με γονότυπο 3 , τα ποσοστά ανταπόκρισης ήταν παρόμοια κατά τη διάρκεια της θεραπείας, αλλά ένας μεγαλύτερος αριθμός ασθενών υποτροπίασε με αποτέλεσμα τη μείωση της παρατεταμένης ανταπόκρισης.
• Κατά την 4^η εβδομάδα της θεραπείας, το 85% των ασθενών στο σκέλος daclatasvir διάρκειας 12 εβδομάδων, το 74% των ασθενών στο σκέλος διάρκειας 16 εβδομάδων και το 37% στο σκέλος της συνηθισμένης θεραπείας πέτυχαν ταχεία ιολογική ανταπόκριση.
• Τα ποσοστά ανταπόκρισης στο τέλος της θεραπείας ήταν 96%, 89% και  78%.
• Υπήρξαν 6 υποτροπές μετά τη θεραπεία στα δύο σκέλη daclatasvir και 2 στο σκέλος ελέγχου.
• Στην τροποποιημένη ανάλυση με πρόθεση θεραπείας, τα ποσοστά ιολογικής ανταπόκρισης μετά από 12 εβδομάδες ήταν 69%, 78% και 52%, αντίστοιχα.
• Τα ποσοστά ιολογικής ανταπόκρισης μετά από 24 εβδομάδες ήταν 69%, 67% και 59%.
• Μετά τον αποκλεισμό των ατόμων με ελλείποντα στοιχεία, παρατηρήθηκε ότι τα ποσοστά ιολογικής ανταπόκρισης μετά από 24 εβδομάδες ήταν 72%, 69% και 70%, ή κατ ‘ουσίαν τα ίδια σε όλα τα κλινικά σκέλη.
• Σχεδόν το 85% των δεκτών daclatasvir που είχαν και τους δύο γονότυπους πέτυχαν καθορισμένη βάσει πρωτοκόλλου ανταπόκριση και είχαν το δικαίωμα να διακόψουν όλες τις θεραπείες κατά την 12^η ή 16^η  εβδομάδα χωρίς συνδυασμό ιντερφερόνης /ριμπαβιρίνης.
• Μέσα σε αυτή την ομάδα, το 81% και το 94% των ασθενών με γονότυπο 2 πέτυχαν ιολογική ανταπόκριση μετά από 24 εβδομάδες με θεραπευτικά σχήματα 12 και 16 εβδομάδων, αντίστοιχα. Μεταξύ των ασθενών με γονότυπο 3, το ποσοστό ήταν 73% με ίδια διάρκεια.
• Μόνο 1-3 συμμετέχοντες σε κάθε σκέλος γονότυπου/διάρκειας απέτυχαν να βιώσουν καλή έγκαιρη αντίδραση και έλαβαν παρατεταμένη χορήγηση ιντερφερόνης/ριμπαβιρίνης. Τα ποσοστά ιολογικής ανταπόκρισής τους μετά από 24 εβδομάδες ήταν 100% και 40% για το γονότυπο 2, και 50% και 40% για το γονότυπο 3.
• Μεταξύ των ασθενών με γονότυπο 2 με την ευνοϊκή παραλλαγή CC, τα ποσοστά ιολογικής ανταπόκρισης μετά από 24 εβδομάδες για τα 3 θεραπευτικά σχήματα ήταν 80%, 100% και 83%. Για τους ασθενείς με παραλλαγές CT ή TT , τα αντίστοιχα ποσοστά ήταν 85%, 75% και 56%.

Παρά το γεγονός ότι τα ποσοστά ανταπόκρισης ήταν χαμηλότερα σε όλους τους τομείς, το ίδιο πρότυπο παρατηρήθηκε για τους ασθενείς με γονότυπο 3: μεταξύ των ασθενών με πρότυπο CC, η χορήγηση daclatasvir μεγαλύτερης διάρκειας λειτούργησε καλύτερα με μικρή διαφορά μεταξύ της χορήγησης μικρής διάρκειας και του θεραπευτικού σχήματος ελέγχου (50%, 75% και 64%), ενώ τα πρότυπα CT /TT απέδωσαν καλύτερα με μικρότερης διάρκειας χορήγηση daclatasvir (81%, 64%, και 56%).

Περαιτέρω ανάλυση κατέδειξε ότι μεταξύ των ατόμων με γονότυπο 3, η παρουσία των ιογενών μεταλλάξεων αντίστασης-σύνδεσης κατά την έναρξη έθεσε τον κίνδυνο υποτροπής (50% έναντι 19%), όπως έκανε και η παρουσία της κίρρωσης (36% έναντι 21%), αλλά οι παραλλαγές του IL28B με γονότυπο που δεν είναι CC και το υψηλό ιϊκό φορτίο δεν έκαναν το ίδιο.

• Η προσθήκη daclatasvir στη θεραπεία με ιντερφερόνη ήταν γενικά ασφαλής και καλά ανεκτή.
• 4 άτομα έλαβαν το θεραπευτικό σχήμα daclatasvir για 12 εβδομάδες, χωρίς να λάβουν το θεραπευτικό σχήμα των 16 εβδομάδων, και 2 οι οποίοι έλαβαν τη συνηθισμένη θεραπεία παρουσίασαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες
• • 4, 3 και 2 άτομα, αντίστοιχα, διέκοψαν τη θεραπεία νωρίς λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών.
• Περίπου το ένα τέταρτο των ασθενών όλων των κλινικών σκελών, ανέφεραν την εμφάνιση εξανθημάτων και φαγούρας, ενώ η ουδετεροπενία ήταν επίσης συχνή (20%, 24% και 31% στα 3 σκέλη).

Οι ερευνητές κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η τριπλή θεραπεία με daclatasvir για 12 ή 16 εβδομάδες πέτυχε αριθμητικά υψηλότερα ποσοστά μετά από 24 εβδομάδες σε σχέση με τη συνηθισμένη θεραπεία ιντερφερόνης/ριμπαβιρίνης 24 εβδομάδων. Ενώ οι ανταποκρίσεις στο τέλος της θεραπείας ήταν παρόμοιες στους ασθενείς με γονότυπο 2 και 3 που έλαβαν daclatasvir, «η υποτροπή ήταν πιο συχνή σε αυτούς με γονότυπο 3.»

«Δεν υπήρξε καμία ένδειξη πρόσθετου οφέλους για τη συνέχιση της χορήγησης daclatasvir για 16 έναντι 12 εβδομάδες,» πρόσθεσε ο Dore, και «δεν υπήρξαν σαφή στοιχεία» που να καταδεικνύουν ότι η παράταση της διάρκειας της θεραπείας στους ασθενείς με ταχεία ανταπόκριση θα βελτιώσει τα αποτελέσματα.

5/3/12

Αναφορά

GJ Dore, E Lawitz, C Hezode, και αλ. Το Daclatasvir σε συνδυασμό με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα-2α και ριμπαβιρίνη για 12 ή 16 εβδομάδες σε ασθενείς που πάσχουν από ηπατίτιδα C και έχουν γονότυπο 2 ή 3: Μελέτη γονότυπου 2/3 της COMMAND. 48η Ετήσια Συνάντηση της Ευρωπαϊκής Εταιρείας για τη Μελέτη του Ήπατος (EASL 2013). Άμστερνταμ Απρίλιος 24-28, 2013. Περίληψη 1418.