Αποτελεσματική συνδυαστική θεραπεία χωρίς ιντερφερόνη από την Abbvie σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με HCV

Αποτελεσματική συνδυαστική θεραπεία χωρίς ιντερφερόνη από την Abbvie πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με HCV

Της Liz Highleyman

Τα από του στόματος θεραπευτικά σχήματα που περιέχουν αναστολέα της πρωτεάσης ABT-450 κατά του ιού της ηπατίτιδας C, ένα συνδυασμό μη-νουκλεοσιδικού αναστολέα πολυμεράσης και ριμπαβιρίνης, είχαν ως αποτέλεσμα τη διατηρούμενη ανταπόκριση σε πάνω από το 90% των ασθενών που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία – συμπεριλαμβανομένων και αυτών με δυσμενή γονιδιωματικά πρότυπα IL28B – ωστόσο, μόνο περίπου οι μισοί ανταποκρινόμενοι ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, αναφέρθηκαν από τους ερευνητές του 20^ουΣυνεδρίου Ρετροϊών και Ευκαιριακών Μολύνσεων (CROI 2013) που διενεργήθηκε την περασμένη εβδομάδα στην Ατλάντα.

Οι αντιικοί παράγοντες άμεσης δράσης που στοχεύουν διάφορα στάδια του κύκλου ζωής του ιού της ηπατίτιδας C (HCV) έχουν επιφέρει ένα νέο πρότυπο θεραπείας για τη χρόνια ηπατίτιδα C, και πολλοί ασθενείς καθώς και κλινικοί γιατροί περιμένουν με ανυπομονησία τα από του στόματος θεραπευτικά σχήματα χωρίς ιντερφερόνη.

Ο Eric Lawitz του Κέντρου Επιστήμης της Υγείας του Πανεπιστημίου του Τέξας και οι συνεργάτες του συνέκριναν διάφορους συνδυασμούς φαρμάκων άμεσης δράσης χωρίς ιντερφερόνη  που αναπτύχθηκαν από την AbbVie (πρώην Abbott).

Όλα τα θεραπευτικά σχήματα διάρκειας 12 εβδομάδων που περιλάμβαναν άπαξ ημερησίως χορηγούμενο αναστολέα HCV της πρωτεάσης NS3/4A (ABT-450) , ενισχύθηκαν με ριτοναβίρη (Norvir) για την επίτευξη επαρκών επιπέδων στον οργανισμό (ABT-450/r). Επίσης, περιλάμβαναν ένα μη νουκλεοσιδικό αναστολέα HCV πολυμεράσης NS5B – είτε ABT-072 χορηγούμενο μία φορά ημερησίως ή ABT-333 χορηγούμενο δύο φορές την ημέρα – και 1000-1200 mg/ημέρα ριμπαβιρίνης με βάση το σωματικό βάρος.

Ο Lawitz παρουσίασε συνδυασμένα στοιχεία από τις 4 ομάδες σε 2 μελέτες:

• Ομάδα 1 (n=11): 150/100 mg ABT 450/r + 400 mg ABT-072 + ριμπαβιρίνη σε ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπεία,
• Ομάδα 2 (n=19): 250/100 mg ABT-450/r + 100 mg ABT-333 + ριμπαβιρίνη σε ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπεία,
• Ομάδα 3 (n=14): 150/100 mg ABT-450/r + 100 mg ABT-333 + ριμπαβιρίνη σε ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπεία,
• Ομάδα 4 (n=17): 150/100 mg ABT-450/r + 100mg ABT-333 + ριμπαβιρίνη σε ασθενείς με προηγούμενη μερική ή καθόλου ανταπόκριση στη θεραπεία.

Περίπου το 70% των συμμετεχόντων συνολικά ήταν άνδρες (αν και αυτό ποικίλλει από περίπου το ήμισυ έως το 100% σε διαφορετικά σκέλη της θεραπείας) και περίπου το 80% ήταν λευκοί, ενώ η μέση ηλικία ήταν περίπου 53 ετών. Περίπου το 80% είχε δυσκολία στην αντιμετώπιση του υπότυπου 1α του HCV. Στην Ομάδα 4, περίπου το 60% ήταν ασθενείς με προηγούμενη μερική ανταπόκριση ( ανιχνεύσιμο RNA (ριβονουκλεϊκό οξύ) του HCV στο τέλος της προηγούμενης θεραπείας με βάση την ιντερφερόνη ) και οι υπόλοιποι ασθενείς είχαν μηδενική ανταπόκριση (λιγότερο από μείωση 2-log στο RNA του HCV). Τα άτομα με συλλοίμωξη HIV και ηπατίτιδας Β αποκλείστηκαν.

Η συμμετοχή στην Ομάδα 1, περιορίστηκε σε ασθενείς με το ευνοϊκό γονιδιωματικό πρότυπο IL28B CC , που συνδέεται με την καλή ανταπόκριση στην ιντερφερόνη. Ωστόσο, ο ρόλος του στη θεραπεία χωρίς ιντερφερόνη δεν είναι ακόμη σαφής. Στην Ομάδα 2, οι μισοί ασθενείς είχαν το πρότυπο CC, περίπου το ένα τρίτο είχαν το (ενδιάμεσο) πρότυπο CT και περίπου το 10% είχαν το TT (λιγότερο ευνοϊκό). Στην Ομάδα 3, τα ποσοστά CC και CT αντιστράφηκαν. Στην Ομάδα 4, κανείς δεν είχε το πρότυπο CC (σύνηθες φαινόμενο σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία), ενώ περίπου το 70% είχαν το CT και το 30% είχαν το TT.

Αποτελέσματα

• Στην Ομάδα 1 – το μοναδικό σκέλος ελέγχου ABT-072 – το 91% των ασθενών πέτυχαν ιολογική ανταπόκριση, ή  είχαν μη ανιχνεύσιμο RNA του HCV στις 24 εβδομάδες μετά τη θεραπεία (Υψηλή παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση 24 εβδομάδων), ενώ 2 άτομα (18%) υποτροπίασαν.
• Στην Ομάδα 2 (250/100 mg ABT-450/r) και στην Ομάδα 3 (150/100 mg ABT-450/r), τα ποσοστά υψηλής παρατεταμένης ιολογικής ανταπόκρισης 24 εβδομάδων ήταν 95% και 86%, αντίστοιχα. Ενώ η Ομάδα 3 περιλάμβανε 1 άτομο, που είχε παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση κατά την 12^η εβδομάδα, αλλά υποτροπίασε πριν την 24^η εβδομάδα.
• Για τους συμμετέχοντες που είχαν πιο απαιτητική εμπειρία θεραπείας στην Ομάδα 4, το ποσοστό υψηλής παρατεταμένης ιολογικής ανταπόκρισης 24 εβδομάδων ήταν μόλις 47%, ενώ παρατάθηκε περαιτέρω έως 48 εβδομάδες μετά τη θεραπεία και 6 άτομα παρουσίασαν ιολογική διαφυγή κατά τη διάρκεια της θεραπείας και 3 υποτροπίασαν μετά τη διακοπή της θεραπείας.
• Κατά το διαχωρισμό των αποτελεσμάτων ανά πρότυπο IL28B, μεταξύ των πρωτοθεραπευόμενων συμμετεχόντων, τα ποσοστά υψηλής παρατεταμένης ιολογικής ανταπόκρισης μετά από θεραπεία 24 εβδομάδων ήταν 85% για τα άτομα με το πρότυπο CC και 100% για τα άτομα είτε με CT ή TT, αποδεικνύοντας ότι το IL28B δεν έχει καμία επίδραση σε αυτά τα θεραπευτικά σχήματα χωρίς ιντερφερόνη, ενώ για τους ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν, τα ποσοστά υψηλής παρατεταμένης ιολογικής ανταπόκρισης μετά από θεραπεία 24 εβδομάδων ήταν 50% για εκείνους με το πρότυπο CT και 40% για τα άτομα με ΤΤ.
• 1 άτομο το οποίο βίωσε ιολογική διαφυγή, είχε μετάλλαξη αντίστασης στη θέση D168 της πρωτεάσης NS3 κατά την έναρξη, και σχεδόν όλοι οι άλλοι με σημαντική παρεμβολή κατά τη θεραπεία ή υποτροπή μετά τη θεραπεία επέδειξαν τέτοιες μεταλλάξεις κατά τη στιγμή της αποτυχίας της θεραπείας. Οι μεταλλάξεις πολυμεράσης NS5B ήταν περισσότερο μεταβλητές και συχνά σχετίζονταν με G554 ή S556
• Όλοι οι συνδυασμοί ήταν γενικά ασφαλής και καλά ανεκτοί.
• Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν κόπωση, ναυτία, κεφαλαλγία και ζάλη. Περίπου το 13% είχε αυξημένα επίπεδα χολερυθρίνης, η οποία, σύμφωνα με τον Lawitz, οφειλόταν σε μια γνωστή επίδραση του ΑΒΤ-450 σε μια πρωτεΐνη μεταφορέα χολερυθρίνης στο ήπαρ.
• Δεν υπήρξαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ή θάνατοι, και μόλις 1 άτομο της Ομάδας 2 διέκοψε νωρίς τη θεραπεία λόγω των παρενεργειών.
• Η αποτελεσματικότητα και οι ανεπιθύμητες ενέργειες δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ των δόσεων ABT-450  της τάξεως των 150 mg και 250 mg.

«Βρισκόμαστε σε μια κατάσταση παραδειγματικής στροφής στην εποχή των αντιικών φαρμάκων άμεσης δράσης» δήλωσε ο Lawitz σε μια συνοδευτική συνέντευξη τύπου στο Συνέδριο Ρετροϊών και Ευκαιριακών Μολύνσεων. «Στα άτομα με ήπια έως μέτρια νόσο, καθώς τα χρονοδιαγράμματα για έγκριση [των φαρμάκων άμεσης δράσης] είναι πλέον σταθερά, χρησιμοποιούμε λιγότερες ποσότητες ιντερφερόνης και θέτουμε περισσότερους ανθρώπους στην αναμονή για τη χορήγηση θεραπείας χωρίς ιντερφερόνη.»